2025年上半财年，诺和诺德（NYSE: NVO）旗下产品司美格鲁肽实现销售额1127.56亿丹麦克朗（约合166.83亿美元），成为全球销售额最高的医药产品。然而，尽管该产品表现强劲，公司股价自2024年第二季度峰值水平已下跌约50%。为应对市场竞争压力，诺和诺德近期采取了一系列战略调整措施：启动CagriSema（司美格鲁肽和卡格列肽双靶点复方注射制剂）的REDEFINE 11临床研究以评估其疗效与安全性，并向欧洲药品管理局提交了司美格鲁肽7.2mg（Wegovy高剂量剂型）的上市申请。此外，公司管理层发生变动，Maziar Mike Doustdar于8月7日正式接替Lars Fruergaard Jørgensen出任总裁兼首席执行官。这些调整主要源于日益激烈的市场竞争环境，特别是来自礼来（NYSE: LLY）替尔泊肽产品的竞争压力。
诺和诺德与礼来的发展历程可追溯至20世纪20年代胰岛素这一里程碑式药物的发现。1923年，丹麦诺贝尔生理学或医学奖得主August Krogh因其妻子Marie Krogh罹患糖尿病，遂与Hans Christian Hagedorn共同创立诺德胰岛素实验室（Nordisk Insulinlaboratorium），并启动首批糖尿病患者的临床治疗。然而仅两年后，部分核心研究人员独立成立诺和治疗实验室（Novo Terapeutisk Laboratorium），由此开启丹麦胰岛素产业长达六十余年的竞争格局，直至1989年因市场整合需求，两家机构最终合并成立现今的诺和诺德公司（Novo Nordisk A/S）。相较而言，创立于1876年的礼来公司于1923年率先推出全球首款商业化胰岛素制剂Iletin®，迅速占据美国市场主导地位，从而确立了其在糖尿病治疗领域的技术领先地位。
1964年，两个独立研究团队通过对比实验发现，口服葡萄糖较静脉注射能更显著地促进胰岛素分泌，这一现象被定义为”肠促胰素效应”（incretin effect），首次证实肠道可能通过分泌某种物质参与胰岛素分泌的调节机制。1986年，研究发现胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是胰高血糖素原在肠道组织中的剪切产物。1992年，John Eng团队从吉拉毒蜥（Heloderma suspectum）毒液中分离出Exendin-4，该肽段与GLP-1具有结构相似性但表现出更长的代谢半衰期，这一发现为GLP-1受体激动剂的药物开发提供了可能。同期研究还揭示了GLP-1在中枢神经系统中的作用机制，包括促进饱腹感、抑制食欲以及延缓胃排空等功能，这些发现表明GLP-1类药物在降糖作用之外，还具有显著的减重效应，展现出超越传统降糖药物的治疗潜力。
Reflections on the discovery GLP-1 as a satiety hormone: Implications for obesity therapy and future directions https://www.nature.com/articles/s41430-024-01460-6
实际上在减重治疗领域，“芬芬”（Fen Phen）作为芬氟拉明（fenfluramine）与芬特明（phentermine）的复方制剂，曾被视为突破性疗法。1996年该药物在美国的年处方量达到1800万份，成为肥胖症治疗的主流选择。然而1997年梅奥医学中心发表临床报告，揭示24例用药患者出现心脏瓣膜病变及肺动脉高压的不良反应，其中年轻女性患者Mary Linnen的死亡案例引发重大公共卫生关注。经FDA调查确认药物与心脏不良事件的因果关系后，芬氟拉明于同年9月被强制撤市。这一药物安全性事件导致医药界对GLP-1受体激动剂类药物的研发持审慎态度，尽管其治疗糖尿病和肥胖症的潜在价值已被初步证实。
另外由于GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）的研发面临长效化技术瓶颈。由于天然GLP-1的半衰期仅数分钟，静脉注射给药难以实现。彼时，唯一具有长效特性的Exendin-4专利由Amylin公司从John Eng团队获得，多数制药企业因对动物毒液提取物的安全性存疑而未涉足该领域。在此期间，诺和诺德因生产设施污染问题受到FDA监管处罚，导致大规模人员调整，30岁本科学历的Lotte Bjerre Knudsen研究员在此背景下接任GLP-1项目负责人。经过系统研究，Knudsen团队于1996年成功开发出利拉鲁肽（Liraglutide），通过分子修饰将其半衰期显著延长至12小时。与此同时，礼来公司凭借奥氮平（Zyprexa）和氟西汀（Prozac）等中枢神经系统药物获得可观收益，这为其在GLP-1赛道提供了充分的研发容错空间，即使LY315902（礼来早期GLP-1类似物）临床效果未达预期，仍能保持战略持续性。
BYETTA® Approved for Use with Insulin Glargine in the U.S. https://www.prnewswire.com/news-releases/byetta-approved-for-use-with-insulin-glargine-in-the-us-132200203.html
小型生物制药企业Amylin Pharmaceuticals在获得Exendin-4化合物后，专注于开发糖尿病治疗药物，并于1999年向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了临床试验申请。然而，由于资金短缺，该项目的研发进程一度陷入停滞。2002年，礼来以3.25亿美元的战略投资与Amylin达成联合开发协议。在礼来的资金支持和商业化能力推动下，该药物研发进程显著加快，最终于2005年4月获得FDA批准上市，商品名为Byetta®。通过此次合作，礼来成功获得了全球首个胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂类降糖药的商业化权益。
诺和诺德开发的GLP-1受体激动剂利拉鲁肽在研发历程中经历了显著的适应症拓展过程。2009年，该药物的一代产品以商品名Victoza®在欧美获批，初始适应症仅限于2型糖尿病治疗，这一临床定位反映了企业当时的战略决策。尽管核心研发科学家Lotte Bjerre Knudsen在早期研究中已发现其显著的减重效应，但公司初期并未将肥胖治疗作为主要开发方向。直至2014年，高剂量利拉鲁肽才以Saxenda®的商品名获得肥胖症治疗适应症，成为全球首个获批用于此适应症的GLP-1类药物。这一突破性进展得益于Knudsen基于Victoza®临床试验中观察到的减重数据所进行的持续推动。值得注意的是，在GLP-1类药物尚未形成竞争格局的背景下，利拉鲁肽凭借其相较于传统减重药物（如奥利司他导致的胃肠道不良反应或Contrave相关的神经精神症状）更优越的安全性特征，确立了在减重治疗领域的领先地位。
Tirzepatide vs. Semaglutide: Which Weight Loss Medication Is Right for You? https://skinworksmed.com/blog/tirzepatide-vs-semaglutide-which-weight-loss-medication-is-right-for-you/
诺和诺德凭借在GLP-1受体激动剂领域针对减重适应症的先行优势，于2017年推出第二代产品司美格鲁肽（Semaglutide），并于2021年6月获FDA批准其高剂量制剂Wegovy®用于慢性体重管理。面对诺和诺德的市场领先地位，礼来采取了差异化竞争策略。2011年5月，由于Amylin公司指控礼来违反Byetta®的排他性协议（因其与勃林格殷格翰合作开发糖尿病药物利格列汀），导致双方合作终止。这一事件促使礼来加速内部GLP-1研发进程，并将研发重点转向下一代GIP/GLP-1双受体激动剂替尔泊肽（Tirzepatide）。值得注意的是，尽管Wegovy®展现出显著的减重疗效并引发市场需求激增，推动诺和诺德股价持续上涨，但该公司在产能规划方面未能及时应对，导致全球供应链短缺，这为竞争对手提供了重要的市场机遇。
由于Wegovy®供应持续紧张，美国食品药品监督管理局（FDA）于2023年将其列入药物短缺清单，并批准复合药房生产相应仿制版本。这一情况直接影响了诺和诺德的业绩预期，该公司在2025年7月29日发布的盘前公告中，将全年销售额增长率预期从原先的13-21%下调至8-14%，同时将营业利润增速预期从16-24%调整至10-16%。公告发布当日，诺和诺德股价单日跌幅达21.83%，创下公司上市以来的最大单日跌幅纪录。市场反应不仅反映了投资者对公司管理能力的质疑，也显示出对替尔泊肽竞争压力的担忧。
值得注意的是，礼来公司开发的替尔泊肽高剂量制剂（商品名Zepbound®）已于2023年11月获得FDA批准用于慢性体重管理适应症，其在头对头临床试验中展现出优于Wegovy®的疗效。与诺和诺德不同，礼来在产品上市前后进行了大规模的产能投资，有效避免了供应短缺问题。2025年上半年财报显示，Zepbound®销售额达到56.933亿美元，同比增长223%，与Wegovy®同期销售额（约368.9亿丹麦克朗，折合56.77亿美元）基本持平。这一业绩表现标志着礼来在GLP-1受体激动剂二代疗法领域的竞争优势已基本确立。
诺和诺德在GLP-1市场竞争中的相对劣势，源于其战略决策的审慎性与供应链响应效率的不足，未能有效建立针对仿制药市场的防御机制。从产品战略维度分析，替尔泊肽凭借双靶点机制的临床优势，占领了高端自费患者市场。礼来的市场策略凸显出精准的市场需求洞察能力，通过”临床价值-支付便利-市场响应”三位一体的战略组合实现了市场地位的快速提升。最后笔者想借用著名债券投资人Howard Marks所说：
太超前的正确和错误没什么区别，当然太落后的正确更没有什么价值。 路人丙，公众号：美中药源 新年寄语：时空造英雄
减肥药的大战显然还未落幕，未来在每一位从业者永不停歇的脚步中！