2025年8月7日，礼来公布其口服减重药Orforglipron的三期临床数据，显示患者在72周治疗后平均减重12.4%。该数据略低于华尔街预期的15%，导致礼来的股价在盘前交易中大跌超过10%。这一结果可视为对6月21日数据披露后大涨的回调，表现出GLP-1赛道竞争白恶化。礼来和诺和诺德在代谢领域多方押注的战略从2025年ADA大会数据披露可见一斑：
6月14日（周六），礼来在ADA年会前夕宣布其胰淀素（Amylin）类似物艾罗拉肽（Eloralintide）的I期数据——最高剂量组12周平均减重达11.3%，且消化道耐受性较佳。次周开盘股价回调，礼来防御性策略市场反应谨慎。
6月21日ADA年会，诺和诺德宣布更高剂量的Wegovy®（司美格鲁肽7.2mg，国内商品名为诺和盈®）STEP UP 3b期临床数据，实现21%减重，市场反应不明显。
6月21日ADA年会，礼来口服GLP-1药物Orforglipron三期数据，高剂量组在第40周时实现平均体重减轻7.3kg（约16磅），相当于基线体重的7.9%，略高于预期。
6月22日ADA年会，诺和诺德宣布CagriSema（司美格鲁肽和卡格列肽双靶点复方注射制剂）双靶点药物三期REDEFINE 1 & 2试验，尽管疗效优秀但胃肠道副作用明显，略低于预期。
6月23日ADA年会，礼来宣布其Bimagrumab（ActRIIA/B单抗）与诺和诺德的Wegovy（司美格鲁肽）联用48周，患者体重平均减少22.1%，其中92.8% 的减重来自脂肪。数据显著优于预期值，该疗法在肥胖治疗领域具有重要临床意义。
从行业分析角度来看，诺和诺德当前主要采取被动防御策略，而礼来面临的市场疑虑更多源于投资者对其多元化布局短期回报率的谨慎态度，而非产品疗效本身。需要指出的是，当前市场分析可能高估了减重疗法的市场潜力：基于长期观察，考虑到患者群体的疗效异质性，以及胃肠道不良反应和精神类副作用导致的治疗依从性挑战，市场预期存在过度乐观的风险。
Emerging pharmacotherapies for obesity: A systematic review https://pharmrev.aspetjournals.org/article/S0031-6997(24)00002-4/fulltext
事实上，礼来很早就采用几乎”层峦叠嶂”的进攻策略，Orforglipron凭借口服给药便利性和成本效益优势面向更广泛的患者群体，而三靶点激动剂Retatrutide（GIP/GLP-1/GCG）则通过同时调控食欲、促进胰岛素分泌和提升能量代谢效率，在减重疗效方面取得显著进展。临床数据显示，Retatrutide高剂量组实现了平均24.2%的减重效果，这一结果已接近外科减重手术的水平，从医学角度而言，继续提升疗效的临床必要性有限。当前研发重点应转向解决现有疗法面临的关键问题，Sleuth的Founder Andrew Pannu在Linkedin平台上给出了他的分析：
Focus on complementary mechanisms to backbone therapies.
• Muscle preservation (ex: Lilly/Versanis - $1.9B) • Combo synergies (ex: Novo/Lexicon - $1B) • Oral treatments (ex: Novo/Septerna - $2.2B) • Novel MoAs (ex: Novo/Inversago - $1.1B)
笔者认为从Bimagrumab的临床数据来看，其对ActRIIA/B信号通路的抑制作用已被证实具有解决肌肉流失的潜力。其他机会的临床相关性目前缺乏充分数据支撑，感兴趣的读者可以参考戴秋云博士的分析：
一些潜在的减肥增肌新靶点 https://www.peplib.cn/news_detail/66.html
- Think post-GLP1 world in a tightly managed indication. 原文比较长，简单总结为:
针对并发症细分适应症：围绕肥胖相关并发症（如MASH、CKD、骨关节炎等）设计治疗方案，开辟独立报销路径，区别于广谱减肥药。 聚焦GLP-1疗法失败人群：针对GLP-1药物无效、复胖或无法耐受胃肠道副作用的患者开发二线疗法，填补约50%患者一年内停药的市场空白。
8月15日，诺和诺德宣布司美格鲁肽获得FDA批准用于治疗F2-F3阶段的MASH成人患者，也基本应证了这一方向。 回到国内，这一轮红海竞争既有对过往PD-1”内卷”的复刻，也呈现出全新的范式和机遇。已经有大量分析数据证明中国糖尿病和肥胖人群的市场规模，摆在企业面前的实际问题在于是否甘愿继续以跟随者的姿态做me-too。为此，我们首先回顾一下在上述策略下的真实企业对策：
首先是直接进行超长效peptide开发。需要回答其长效优势是否足以抵消在减重疗效指标上的相对劣势，从而构成具有临床意义的差异化价值。
在热门靶点组合的开发策略中，肥胖相关并发症尤其是代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis, MASH，即原非酒精性脂肪肝炎，2023年更名）是重点研究方向。现有临床概念验证（POC）阶段的组合疗法，包括GIPR、GCGR双靶点及三靶点组合，已有多家企业布局，其中广州众生睿创（RAY-1225），民为生物（MWN-101/MWN-109）和中新医药（ZX2021）处于领先地位。部分早期针对MASH开发的管线直接整合了FGF21R靶向机制，这基于2018年首个FGF21类似物Pegbelfermin证实的肝脏脂代谢调控和抗纤维化作用。该领域先行者包括东阳光长江药业（HEC88473）以及华东医药/道尔生物（DR10624）。关于FGF21与GCGR联用的必要性，现有临床数据已提供明确证据。多靶点策略的考量除技术难度外，核心在于安全性评估，这一点在5月12日DR10624的临床数据中得以体现：12.5mg、25mg、50mg、75mg剂量滴定组分别实现肝脏脂肪含量较基线相对降低51.9%、77.8%、79.0%和75.8%。研究显示，在立项早期针对并发症设计组合疗法时，基于充分的安全性理解可有效优化靶点组合，从而提升潜在商业价值。
GLP-1受体激动剂在减重治疗中的核心机制在于通过中枢性食欲抑制发挥作用。对于未达到肥胖诊断标准的患者群体，停药后体重反弹现象尤为显著。为拓展大众市场应用并提升临床获益，除采用ActRIIA/B单抗联合治疗方案外，联合靶向代谢调节通路（如甲状腺激素受体β，THRβ）的药物开发策略亦具有重要价值，相关在研产品包括歌利制药的ASC47及海创药业的HP515等。
在ActRIIA/B受体上值得关注来凯医药LAE123和Bimagrumab的对ActRIIA和ActRIIB的结合倾向性。已经有动物实验证明同时靶向ActRIIA/B的增肌效果优于其中一个单靶，双靶的亲和力差异是否具有生物学意义尚不明确。由于Bimagrumab(对ActRIIB和ActRIIA的KD值分别为1.7 pM和434pM)和CDD861(文章中新抗体，对ActRIIB和ActRIIA的KD值分别为62pM和134pM)，从信号抑制效应上来看差别并不明显。但正如原文所说：
If one were to achieve this same effect with an antibody to the ligands, it would be necessary to simultaneously inhibit myostatin, activins, and perhaps GDF11 as well, in those conditions in which it is elevated. https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.1707925114
笔者并不看好配体类抑制抗体的联用。
最后关于口服小分子药物的便利性问题，一个值得深入探讨的方面在于其是否确实比长效注射肽类药物更具优势。实际上，在GLP-1类药物中，患者的依从性通常更多地受到胃肠道相关不良事件的影响，而非给药方式本身。这一点可以从歌礼制药的ASC30同时开发口服和皮下注射两种给药途径的设计中得到印证。2025年8月19日，Viking Therapeutics公司公布了其口服GLP-1/GIP双靶点激动剂VK2735用于减重的Ⅱ期临床试验（VENTURE-Oral）的顶线数据，结果进一步支持了这一观点。值得注意的是，该试验中治疗组的停药率显著高于安慰剂组，这一结果导致公司股价大幅下跌42%。此外，司美格鲁肽通过优化预填充注射笔等给药方案，已将其长效肽类药物的给药便利性提升至与口服制剂相当的水平（患者可以自行操作）。因此，给药方式的选择更多是基于临床习惯而非绝对优势。同时需要指出的是，口服给药可能导致更高的漏服率，并且通常伴随更显著的胃肠道不良事件。
8月18日，诺和诺德发布声明称，患者现可通过其自费药房平台NovoCare以每月499美元的价格购买司美格鲁肽（Ozempic），该价格约为美国市场定价的50%。在市场竞争加剧的背景下，特别是在减肥药市场普及化的趋势下，制药企业正逐步将竞争拓展至销售渠道领域。礼来与诺和诺德的竞争已延伸至NovoCare和Lilly Health等渠道推广平台的层面。商业固然重要，但也希望减肥药的普及化进程能够回归代谢健康治疗的初衷。
本篇为GLP-1回顾的下篇，读者可以进一步阅读：
这些调整主要源于日益激烈的市场竞争环境，特别是来自礼来（NYSE: LLY）替尔泊肽产品的竞争压力。 — Alex Su 减肥药世纪之战：先发者致命失误，双靶点红海突围