将目光转向垂类AI应用领域，兜兜转转又回到了AI制药赛道。真是应征了辛弃疾的《青玉案·元夕》 众里寻他千百度，蓦然回首，那人却在灯火阑珊处。
当前许多AI制药初创企业选择以攻克”不可成药”靶点作为技术实力的证明，这种现象本身也颇有些”寻他千百度”的意味。从行业观察来看，企业集中展示在不可成药靶点上的技术突破，但对于制药行业的一些核心命题似乎选择了回避。 本文将从靶点不可成药性的历史源头切入，以经典的乳腺癌BRCA1，TP53等不可成药靶点，分析不可成药靶点的不可成药性。之后通过KRAS-G12C抑制剂Sotorasib的”新口袋”案例，探讨AI技术在发现新成药位点方面的有效性。最后笔者回归制药行业的基本逻辑，提出一些思考和观点，希望能为读者朋友提供不同的视角。
不可成药靶点（Undruggable target）一词由来已久，与科学发展的历史进程密切相关。2002年Hopkins和Groom在Nature Reviews Drug Discovery发表了题为《The druggable genome》的文章，首次系统性提到这一概念的原型。值得一提的是，这一概念最初是在小分子药物的研发背景下提出。
随着小分子药物研发的长期实践，我们如今可以把小分子语境下不可成药靶点的核心特征和障碍归纳如下：
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结构缺乏明确的配体结合”口袋”或关键”热点”残基：靶点表面过于平坦，缺少深度合适的结合”口袋”，难以通过小分子配体设计达到足够的结合亲和力。
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内在无序蛋白（Intrinsically Disordered Proteins，IDPs）与高度动态蛋白：这类蛋白缺乏稳定的三维结构，没有持久存在的小分子结合位点。
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结合口袋特异性不足：同一家族或超家族内蛋白活性”口袋”高度同源，导致小分子药物难以实现选择性结合。
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天然配体的超高亲和力：某些靶点的天然配体与结合口袋及周围表面具有极高的亲和力，仅依靠口袋界面（通常小于300 Ų）难以设计出能与天然配体竞争的小分子。
以乳腺癌这一经典案例来说明，在OpenTargets数据库中搜索Breast Cancer并按默认相关性排序，Top 10靶点的成药性分析如下：
BRCA1/BRCA2：突变导致同源重组修复（HRR）缺陷，最为著名的不可成药靶点之一。PARP抑制剂（Olaparib, Talazoparib）利用合成致死性间接靶向BRCA1/2。
PIK3CA：已有Alpelisib用于PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。
ESR1（雌激素受体）：选择性雌激素受体调节剂和降解剂如Tamoxifen，Elacestrant均获批用于ESR1突变晚期乳腺癌。
TP53：最常见的难成药靶点之一，符合上述分析中的内在无序蛋白。
PALB2：BRCA2蛋白的支架蛋白，具有平坦的相互作用界面，符合上述分析。
ERBB2（HER2）：Trastuzumab的HER2靶向治疗，经典的乳腺癌药物。
CHEK2：突变频率低且属于LOF（Loss of function）类型抑癌基因。
CDH1（E-cadherin）：也是典型的LOF（Loss of function）类型。
BRIP1：属于RecQ DEAH解旋酶家族，通过ATP结合位点和DNA结合域发挥功能，高度保守，符合上述分析中的结合口袋无特异性。
于是我们看到，在NCCN乳腺癌临床实践指南中，抗HER2单克隆抗体已成为HER2阳性乳腺癌的标准一线治疗方案。对于激素受体阳性（HR+）/HER2阴性的乳腺癌，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗构成一线治疗的主要选择，而PIK3CA抑制剂（如Alpelisib）则用于PIK3CA突变且内分泌治疗进展后的患者。最后对于三阴性乳腺癌（TNBC，即ER-/PR-/HER2-），若存在BRCA1/2胚系突变，PARP抑制剂可作为重要的治疗选择。
我们再来看最为经典的KRAS-G12C案例。KRAS同时具备多个不可成药靶点的典型特征：
- KRAS的效应蛋白结合界面相对平坦，缺乏适合小分子结合的深度口袋。
- KRAS与GTP的结合亲和力达到皮摩尔级别（picomolar，pM），极难通过竞争性抑制剂替代。
自1982年KRAS被确认为癌基因以来，长达近40年时间内未有针对性药物获批上市。
Sotorasib（AMG510）的突破源于对G12C突变特性的巧妙利用。G12C突变引入的半胱氨酸残基提供了活性巯基（-SH），为共价结合提供了化学反应位点；同时，处于非活性GDP结合状态的KRAS-G12C，其Switch-II区域呈现开放构象，暴露出一个可用的变构口袋。Sotorasib正是利用这一变构口袋实现共价结合，锁定KRAS-G12C的非活性状态，从而同时解决了KRAS成药的两大核心难题。
这一突破可以追溯到Kevan M. Shokat团队在2013年发表于Nature的开创性工作《K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions》。该研究开发了一种名为”tethering”的二硫键片段筛选技术，成功捕获了两个结合于Switch-II变构口袋的命中化合物6H05和2E07，从此开启了KRAS-G12C共价抑制剂研发的新纪元。
科学突破往往源于意料之外的探索，而非预设目标后的寻找。当AI制药企业强调能够通过AI开发难成药靶点的药物时，实际上揭示了其采用的技术路径：通过AI预测蛋白结构，再结合与AI结合的计算辅助药物设计（CADD）方法寻找变构口袋。这一路径本质上是对传统药物发现思路的延续和优化，尚未展现出颠覆性创新，也难以充分发挥AI的规模化优势。
值得关注的是，AI制药企业Nabla Bio开发的JAM-2等生成模型在GPCR激动性蛋白这类”传统方法相对难以攻克”的领域做出了有益探索。尽管与潜在的小分子激动剂相比，这类蛋白药物的竞争优势尚不明显，但这或许代表了一种能够同时解决GPCR激活和受体亚型选择性问题的通用策略。
不妨让我们回到”灯火阑珊处”，重新审视在AI代表的新效率锚定下的”下一代”制药企业最应该有能力解决的核心问题——那个看似老生常谈却至关重要的基本命题：哪里存在真正未被满足的临床需求？
在PD-1抑制剂耐药后的治疗策略探索中，单细胞测序数据驱动的靶点发现已展现出重要价值。一个较为清晰的案例是Novartis在Canakinumab用于非小细胞肺癌（NSCLC）辅助治疗方案中的探索。微卫星高度不稳定性结直肠癌（MSI-H CRC）的scRNA-seq数据明确揭示，在PD-1耐药患者中，IL-1β信号通路驱动髓系来源抑制性细胞（MDSCs）的肿瘤浸润。
尽管单细胞水平的数据提供了较为完整的机制证据链，但IL-1β拮抗剂Canakinumab在NSCLC等实体瘤的III期临床试验中未能达到主要终点。这一失败可能源于多种因素：
- 所有CANOPY试验在入组时均未对患者进行CD8+T细胞浸润水平、炎症标志物或其他TME特征的筛选；
- 基线治疗（pembrolizumab+化疗）本身效果很强，留给Canakinumab的改善空间有限；
- IL-1β抑制可能增加免疫抑制。
虽然确切原因仍有待阐明，但更丰富的多组学数据结合AI驱动的整合分析，或许能够识别出经济可行的生物标志物检测方案和更加精准的分子抑制动力学设计，从而挽救这类失败的管线。
AI作为技术革命正在改写我们对疾病的认知边界。当我们能在前所未有的分辨率上解析患者异质性，从基因组、蛋白质组到代谢组的多维度刻画疾病，“适应症”本身被重新定义了。这不光是老药新用，还是基于疾病生物学本质的Therapy再设计。
David Baker团队在其IL类蛋白设计中已经成功拿到同时调控多个IL节点的融合蛋白，展现出单靶点抗体无法企及的可能性，需要有产业界的推动将类似的能力变为临床上的现实。
也许我们不应该说”AI发现靶点”，而应该叫”AI发现Therapy”。从疾病机制的深层理解出发，让技术服务于生物学洞察，而非相反。这需要更精准的临床表型解析和诊断作为起点，更需要突破传统思维定式的勇气。